問207（物理・化学・生物）
解答：3,5
この問題のポイント
本問は，MAO-Bによるドパミンの酸化的脱アミノ反応の機構と，セレギリンがMAO-Bを不可逆的に阻害するメカニズムを化学的に問う問題です。FADの役割，反応の種類（付加反応・置換反応），生成物の構造を正確に理解する必要があります。
MAO-Bによるドパミン代謝の機構
モノアミン酸化酵素（MAO）は，補酵素としてFAD（フラビンアデニンジヌクレオチド）を持つフラビン酵素です。ドパミンなどのモノアミン類を酸化的に脱アミノ化し，対応するアルデヒドとアンモニアに分解します。
＜反応の全体像＞
ドパミン → イミン中間体 → アルデヒド + NH3
（カテコール骨格は反応を通じて保持されます）
各選択肢の解説
【選択肢1】誤り
「反応①において，FADは還元剤として働く」
＜酸化剤・還元剤の判定＞
反応①では，ドパミンの窒素原子に結合した水素（水素ア）がFADに移動しています。
・FAD：水素を受け取る → 還元される → 酸化剤として働く
・ドパミン：水素を奪われる → 酸化される
「水素を受け取る側が還元剤」と誤解しやすいですが，自分が還元される＝相手を酸化する＝酸化剤です。FADは還元剤ではなく酸化剤として働いています。
【選択肢2】誤り
「反応②は，置換反応である」
＜付加反応 vs 置換反応＞
反応②では，窒素の孤立電子対が炭素を求核攻撃し，新たなN-C結合が形成されています。
・置換反応：脱離基が離れて，別の基が結合する
・付加反応：二重結合等に原子・基が付加する（脱離基なし）
反応②では脱離基が脱離していないため，置換反応ではなく求核付加反応です。
【選択肢3】正しい ✓
「反応③において，カテコール骨格をもつイミンが生成する」
＜イミンとは＞
イミン（Schiff塩基）は，C=N結合を持つ化合物です。
反応③では，FADH2が解離した後，ドパミン由来のカテコール骨格を持つイミン中間体（C=NH構造）が生成します。この記述は正しいです。
【選択肢4】誤り
「反応④で生成する『代謝物』は，カテコール骨格をもつ第一級アミンである」
反応④は，イミンの加水分解です。イミン（C=NH）が水と反応すると，C=O（アルデヒド）とNH3（アンモニア）に分解されます。
＜イミンの加水分解＞
R-CH=NH + H2O → R-CHO + NH3
生成する「代謝物」はカテコール骨格を持つアルデヒド（3,4-ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド）であり，第一級アミンではありません。
【選択肢5】正しい ✓
「セレギリンは炭素ウで補酵素と共有結合を形成する」
＜セレギリンによる不可逆的阻害の機構＞
セレギリンは自殺基質型（mechanism-based）阻害薬です。
①セレギリンがMAO-Bの活性部位に結合
②FADによりセレギリンが酸化される
③酸化されたセレギリンのプロパルギル基（炭素ウの位置）が反応性の高い中間体となる
④この中間体がFADと共有結合を形成
結果として，酵素は不可逆的に失活し，新しいMAO-Bタンパク質が合成されるまで酵素活性は回復しません。
セレギリンの構造において，炭素ウはプロパルギル基（-CH2-C≡CH）のメチレン炭素に相当し，酸化後にFADと共有結合を形成する部位です。
MAO-B阻害薬の分類
＜可逆的阻害 vs 不可逆的阻害＞
| 不可逆的阻害薬 | セレギリン，ラサギリン |
| 可逆的阻害薬 | サフィナミド |
セレギリンとラサギリンは共にプロパルギル基を持ち，不可逆的阻害薬として作用します。一方，サフィナミドは可逆的阻害薬であり，作用機序が異なります。
参考文献
・日本神経学会・監，他：パーキンソン病診療ガイドライン2018. 医学書院, 2018
・エフピー株式会社：エフピーOD錠，インタビューフォーム（2024年2月改訂，第10版）
・Youdim MB, et al: The therapeutic potential of monoamine oxidase inhibitors. Nat Rev Neurosci. 7: 295-309, 2006
・石井邦雄，他・編：パートナー薬理学 改訂第3版. 南江堂, 2019