_{第99回日本薬理学会年会 クスリがわかるシリーズ3「中枢神経系」 学会レポート}
パーキンソン・パンデミックに薬物療法で立ち向かう
_{——患者が倍増する時代に，私たちは何を選び，どう使うか}

運動症状の20年前から始まっている病気

小原先生はまず，PDの病態の全体像を整理した。PDの中核病態は，中脳黒質緻密部のドパミン神経細胞の変性である。黒質から線条体へのドパミン投射が減少することで，動作緩慢（ブラディキネジア），筋強剛，安静時振戦，姿勢反射障害といった運動症状が出現する。

ただし，PDが「運動障害の病気」にすぎないという理解は，もう古い。運動症状の出現を0年とすると，その約20年前から便秘が，約10年前からレム睡眠行動異常症（RBD）などの非運動症状が先行することがわかってきた³⁾。

病理学的には，α-シヌクレインを主成分とするレビー小体が嗅球や腸管神経系に発生し，上行性に脳幹へと伝播するとする仮説が有力である。スウェーデンで行われた胎児中脳組織のPD患者への移植例では，移植片にもレビー小体が観察されたことが，この伝播仮説を支持する根拠の一つとなっている⁴⁾。

つまりPDとは，診断のはるか前から全身で進行し，運動症状はその氷山の一角にすぎない疾患なのである。

薬物療法の全体像

小原先生は「（PD治療薬は）ドパミン系と非ドパミン系に大きく分けることができる」として，薬物療法の全体像を整理した。PDの薬物療法は多彩で，作用機序の異なる薬剤を，個々の患者の症状と病期に応じて組み合わせて使う。まずは全体像を俯瞰しておきたい（表1，2）。

中心となるのはレボドパであるが，末梢で芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）やカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）により分解されてしまう。そのため，AADC阻害薬〔ドパ脱炭酸酵素阻害薬（DCI）〕，COMT阻害薬，モノアミン酸化酵素B（MAO-B）阻害薬との併用が基本となる。さらに，ドパミン受容体を直接刺激するアゴニストや，ドパミン遊離を促進するアマンタジンなどもドパミン系の選択肢に加わる。一方，ゾニサミドやアデノシンA_2A受容体拮抗薬，中枢性抗コリン薬など，ドパミン系とは異なる経路から運動症状にアプローチする薬剤群も重要な役割を担っている。

表1　ドパミン系関連薬

表2　ドパミン賦活・非ドパミン系複合作用薬

処方設計の実際：何を，なぜ選ぶのか

PDの薬剤は種類が多い。処方箋を受け取る薬剤師にとって，「医師はなぜこの薬を選んだのか」という処方設計の思考プロセスを理解しておくことは，患者への説明や副作用モニタリングの精度を高めることにつながる。後半の伊関先生は「今使える薬で，臨床ではこのように処方している」という立場から，2つの仮想症例を提示した。

ケース1：不安が強く午前中に動けない77歳女性

発症2年，レボドパ/DCI配合剤300mg/日を1年ほど使用中。主訴は午前中の動作緩慢（wearing-off）と，それに伴う強い不安である。

この患者では，まず「なぜ午前中に動けないのか」という病態の整理が出発点となる。すなわち，レボドパの血中濃度が治療域を下回っているoff時間が午前中に集中していると考えられる。レボドパの効果の「量」か「持続時間」，あるいはその両方が不足している可能性があることから，選択肢として浮上するのは，表3に示すような薬剤である。

一方，ドパミンアゴニストやイストラデフィリンがここで選択肢に挙がらなかったのは，レボドパを軸とした戦略のほうが運動症状の改善効果が強く即効性も高いためである（しかし，これらも間違いではない）。不安が強く早期に症状改善を実感してもらいたい患者では，まず確実性の高い手段を優先するという判断になりやすい。

また，MAO-B阻害薬については，PD患者の抑うつ症状を改善する可能性が一部の臨床試験で示唆されている⁵⁾。効果の持続性や再現性にはなお議論があるものの，不安・抑うつを伴う患者では，運動症状と気分の両方にアプローチできる可能性があるという点で，薬剤選択の際に考慮に値する。こうした付加的な薬理作用まで視野に入れた薬剤選択が，PD処方設計の特徴の一つといえるだろう。

表3　薬物治療の選択肢

〔日本神経学会：パーキンソン病診療ガイドライン2018（https://www.neurology-jp.org/guidelinem/parkinson_2018.html）／Barone P, et al: Eur J Neurol, 22: 1184-1191, 2015を参考に作成〕

ケース2：「変わりない」と答える80歳男性

振戦を主訴とする80歳男性。前回の受診時に薬剤を追加したが，本人は「変わりないですね」と答える。しかし，医師が診察すると，振戦は減少しており，同伴の妻は「良くなったじゃないの。」と述べた。

PD患者は思考の緩慢さ（ブラディフレニア）を伴うことがあり，以前と現在の自分を比較して状態を言語化すること自体が難しい場合がある。加えて，医師の前では症状を控えめに伝える傾向も指摘されており，PD患者の「変わりない」という言葉を額面どおりに受け取れないケースがあることは押さえておきたい。

この患者でより問題だったのは，中枢性抗コリン薬の追加後に夜間の幻視が出現していたことである。本人に自覚はなく，同伴した妻から「夜中に誰か来たと言っている」との情報で初めて明らかになった。中枢性抗コリン薬は振戦に有効とされる一方，PD治療薬の中でも幻覚・せん妄のリスクが特に高い。高齢者では本人に病識がないまま進行することがあり，本人だけの問診では見逃されやすい副作用である。

結果的に，この患者では抗コリン薬を減量・中止し，「振戦は一部諦める」という方針に切り替えられた。すべての症状をゼロにすることではなく，ADL（日常生活動作）の維持とリスクのバランスを取ることこそが，PD薬物療法の現実的なゴールといえるだろう。

薬局の窓口だからこそ拾える情報がある

PD患者は動作も思考も緩慢になりやすく，限られた診察時間の中で困りごとを十分に伝えきれないことが多い。また，ケース2のように本人に自覚のない副作用が進行していることもある。

レボドパの効き目はどのくらい持続しているか。「動けない時間帯」はいつか。夜間に普段と違う言動はないか。こうした情報を日常的に拾い上げ，処方医にフィードバックできるのは，薬局の窓口ならではの強みである。

パーキンソン・パンデミックの時代，PDの薬物療法は作用機序の異なる多数の薬剤を患者ごとに使い分ける精緻な営みである。だからこそ，患者に最も近い場所に立つ薬剤師の目と耳が，処方の最適化に果たす役割は大きい。

（文・「調剤と情報」編集部）