ピボキシル基による低カルニチン血症

　構造式

　はじめに

前回，セフェム系抗菌薬のセフジニルのキレート形成について取り上げました。今回は，セフェム系抗菌薬のなかでピボキシル基をもつものについてみていこうと思います。セフェム系抗菌薬のなかでピボキシル基をもつものはプロドラッグであり，具体的には①セフテラム　ピボキシル，②セフジトレン　ピボキシル，③セフカペン　ピボキシル ─があります（図1）。そしてこれらの薬物では，ピボキシル基によって重大な副作用を起こすことがあります。

　ピボキシル基を有するセフェム系抗菌薬

ピボキシル基をもつセフェム系抗菌薬は，水溶性を示すカルボン酸部分をエステルにすることで経口吸収性を高めたプロドラッグです。吸収後，生体内でエステラーゼにより加水分解され，活性本体となります。グラム陽性菌からグラム陰性菌まで幅広い抗菌スペクトルを示し，小児用の製剤もあるので小児によく使われています。苦味が強いので小児用の製剤は甘味のあるコーティングでマスクしています。また，活性本体は光にやや不安定なため，錠剤には遮光性のある成分を配合し，細粒剤は遮光包装されています。光に不安定なのは「第1回 光線過敏症を起こす構造と遮光保存の薬物」で解説した『共役系に非共有電子対をもつ原子』がこれらの構造中からも読みとれますね。

　ピボキシル基による低カルニチン血症

ピボキシル基をもつ抗菌薬が生体内で加水分解されて活性本体となる際，ピボキシル基はホルムアルデヒドとピバル酸に分解されます。このピバル酸は，体内に存在するカルニチンと結合（カルニチン抱合）し，ピバロイルカルニチンとなり排泄されます（図2）。したがってピバル酸の排泄にカルニチンを消費するため，血中のカルニチン濃度が低下しますが，成人において大きな問題にはなりません。一方で小児（特に乳幼児）においては，低血糖症状によるけいれんや意識消失を引き起こすことがあるため注意が必要です。この副作用の報告が最も多いのは1歳の小児で，服用から発症までの期間は長期投与に限らず服用翌日に発症した報告もあります。また，妊婦の服用によって新生児に低カルニチン血症が認められた報告もあります。

低カルニチン血症と低血糖症状はどう関係するのでしょうか。カルニチンは食物からの摂取やアミノ酸から生合成される化合物です。ミトコンドリア内で行われる脂肪酸のβ酸化はATP産生において大きな役割を担っていますが，脂肪酸がアシルCoAとなりミトコンドリアに入る際にカルニチンが必須です（図3）。そのため，カルニチンが欠乏するとアシルCoAがミトコンドリアに入ることができません。つまりβ酸化ができなくなり，低血糖症状を引き起こします。

カルニチンは，食物でいうと赤身の肉類や乳製品に多く含まれています。乳幼児の場合，肉類を食べることが少ないため，血中カルニチン濃度がもともと低く，低カルニチン血症を起こしやすいといえます。

　その他のピボキシル基を有する薬物と類似構造を有する薬物

ピボキシル基を導入したプロドラッグは，セフェム系抗菌薬以外にもあります。ペネム系抗菌薬のテビペネム　ピボキシルもピボキシル基を有するため，やはり乳幼児の低カルニチン血症に注意が必要です（図4）。